Vitamino B12 kofermentai.

Vitaminas B12, arba kobalaminas, priklauso grupei kobalto turinčių medžiagų, vadinamų korinoidais.

Vaistinė kobalamino forma yra ciankobalaminas, kuris susidaro gryninant vitaminą. Organizme yra hidroksikobalaminas ir akvakobalaminas, kurie paverčiami aktyviais kofermentais: 5′-deoksiadenozilkobalaminu ir metilkobalaminu.

Tretinę 5′-deoksiadenozilkobalamino struktūrą rentgenostruktūrinės analizės metodu 1961 m. nustatė D. Hodžkin (D. Hodgkin). Kofermento pagrindą sudaro korino žiedas, kurio centre yra kobalto jonas. Korino žiedas yra panašus į hemo porfirino žiedą, išskyrus tai, kad du pirolo žiedai korine sujungti tiesiogiai, o ne per -CH2 – grupę. kobaltas koordinaciniais ryšiais susijungęs su keturiais pirolo azoto atomais. Vienas ašinis kobalto ligandas yra dimetilbenzimidazolo azoto atomas. Kitas ašinis kobalto ligandas gali būti -CN (ciankobalaminas), -CH3 (metilkobalaminas), -OH (hidroksikobalaminas), vanduo (akvakobalaminas) arba 5′-deoksiadenozilo 5′-anglies atomas.

Yra žinoma per 15 skirtingų reakcijų, kuriose dalyvauja vitaminas B12. Svarbiausios iš jų yra trijų tipų:

1. vidumolekuliniai persitvarkymai (klasikinis pavyzdys yra nelyginio anglies atomų skaičiaus riebalų rūgščių oksidacija).

2. Metilgrupės pernaša sintetinant metioniną.

3. Ribonukleotidų redukcija iki deoksiribonukleotidų (vyksta mikroorganizmuose).

Vidumolekuliniams persitvarkymams ir ribonukleotidų redukcijai svarbus

5′-deoksiadenozilkobalaminas, o metilgrupės pernašai – metilkobalaminas.

5-deoksiadenozilkobalaminas  yra metilmalonil-KoA mutazės kofaktorius, o metilkobalaminas yra fermento metionino sintazės kofaktorius. Metionino sintazė katalizuoja homocisteino virtimą metioninu. Šioje reakcijoje taip pat dalyvauja foliatas. Tai yra vienintelė žinoma organizmo reakcija, kuriai reikalingi du kofaktoriai – N5-metiltetrahidrofoliatas ir vitaminas B12.

Negaunant vitamino B12 žmogaus organizme sukeliama perniciozinė ir megaloblastinė anemija ir atsiranda neurologiniai sutrikimai.

Perniciozinę anemiją dažniausiai sukelia ne paties vitamino B12 stoka, o jo nepasisavinimas. Žarnyne vitaminas B12 susijungia su glikoproteinu, vadinamuoju vidiniu veiksniu. Šis kompleksas jungiasi su savitaisiais receptoriais ir pernešamas pro gleivinės ląsteles į kraują. Jei nėra vidinio veiksnio, vitaminas B12 neabsorbuojamas.

Megaloblastinę anemiją sukelia vitamino B12 stoka. Kobalamino stoka ryškiausią poveikį sukelia ląstelėms, kurios greitai dalijasi – eritropoezinėms kaulų čiulpų bei žarnyno gleivinės ląstelėms. Šie audiniai intensyviai sintetina nukleotidus ir nukleorūgštis, kurių sintezei reikia N5,N10-metilen- ir N10-formiltetrahidrofolio rūgšties. Šie kofaktoriai sintetinami iš tetrahidrofoliato.

Metilkobalaminas perneša metilgrupę ant homocisteino molekulės ir susidaro metioninas. N5-metiltetrahidrofoliatas savo ruožtu metilina kobalaminą. Metioninas reikalingas S-adenozilmetionino sintezei. Jis yra pagrindinis metilgrupės donoras tam tikrose metilinimo reakcijose. Nuo vitamino B12 priklausomas homocisteino virtimas metioninu yra pagrindinis kelias, kuriuo regeneruojamas tetrahidrofoliatas (THFR).

Stingant vitamino B12 sulėtėja N5-metil-THF rūgšties naudojimas metionino sintezei. Metionino stokos organizmas nejaučia, nes pakankamai jo gauna su maistu. Žinduolių metionino sintazė yra vienintelis fermentas, kuris naudoja N5-metil-THF ir regeneruoja laisvą THF. Sumažėjus šio fermento aktyvumui, ląstelėje kaupiasi N5-metil-THF, todėl ima stigti kitų THF kofermentų. Jei nėra metil- ir metilen- tetrahidrofolio darinių, sutrinka nukleorūgščių ir kai kurių jų monomerų biosintezė.

Neurologinėmis ligomis susergama dėl nervinių ląstelių demielinizacijos. Stingant vitamino B12 mažeja S-adenozilmetionino, kuris yra pagrindinis veiksnys metilinant mielino bazinius baltymus. Be to, oksiduojant nelyginio anglies atomų skaičiaus riebalų rūgštis, skaidant aminorūgštis – treoniną, izoleuciną ar valiną susidaro metilmalonil-KoA. Metilmalonil-KoA yra konkurencinis malonil-KoA sintetazės slopiklis. Riebalų rūgščių sintezės slopinimas sukelia demielinizaciją. Sintetinant membraninių lipidus metilmalonil-KoA naudojamas vietoje malonil-KoA, todėl sintetinamos šakotosios grandinės riebalų rūgštys, kurios destabilizuoja membranas.

Dideli foliato kiekiai gali apsaugoti nuo megaloblastinės anemijos, susijusios su vitamino B12 stoka, bet neapsaugo nuo neurologinių pažaidų.

(Šaltinis: Biochemijos pagrindai/Jurgis Kadziauskas:Bendras vadovėlis, Vilniaus universitetas, 2012.)