Tetrahidrofolio rūgštis (THFR) – biologiškai aktyvi folio rūgšties forma, kofermentas.

Ji dalyvauja medžiagų apykaitos procesuose, pernešant  įvairaus oksidacijos laipsnio vieną anglies atomą turinčius (C₁) fragmentus (vienangles grupes, pvz., metil- (-CH₃), metilen- (-CH₂-), formil-(-CHO), forminin- (-CH=NH), metenil- (=CH-) ). THFR ir vienanglių grupių kompleksai yra būtini įvairių junginių biosintezei. Organizme (epitelinėse žarnyno ląstelėse) laisvoji folio rūgštis, katalizuojant NADPH atrankiam fermentui dihidrofoliato reduktazei, redukuojasi iki 7,8-dihidrofolio rūgšties – DHFR (7,8-dihidrofoliato – DHF), kuris redukuojamas iki 5,6,7,8-tetrahidrofolio rūgšties – THFR (5,6,7,8- tetrahidrofoliato – THF).

Tetrahidrofoliatas gali prisijungti ir pernešti tam tikriems junginiams vieno anglies atomo fragmentą – metil-, metilen-, metenil-, formil-, formimingrupes. Vieno anglies atomo fragmentai prijungiami prie THF rūgšties N-5, N-10 atomų arba sujungia N-5 ir N-10 atomus (žr. pav.).

Aktyvintą vieno anglies atomo fragmentą prijungus prie tetrahidrofolio rūgšties, jis gali būti tiesiogiai panaudojamas biosintezėms arba vyksta oksidaciniai-redukciniai jo virsmai. Paveiksle parodytos pagrindinės reakcijos, kuriose dalyvauja vieno anglies atomo fragmentas.

Tetrahidrofoliatas prisijungia vieno anglies atomo fragmentą iš tam tikrų šaltinių. Katalizuojant formiltetrahidrofoliato sintetazei formiatas aktyvinamas nuo ATP priklausomu keliu ir susidaro N¹⁰-formil-THF (7 reakcija pav.). Skaidant histidiną susidaro N⁵-formimino-THF (5 reakcija pav.). Tačiau dauguma organizmų aktyvintą vieno anglies atomo fragmentą gauna iš serino ß anglies atomo arba oksiduojant gliciną (3, 4 reakcijos pav.). Reakcijas katalizuoja serino hidroksimetiltransferazė ir glicino sintazė.  

Grižtamosios fermentinės reakcijos, katalizuojamos N⁵, N¹⁰-metilentetrahidrofoliato dehidrogenazės, N⁵,N¹⁰-metilen-THF oksiduojamas į N⁵, N¹⁰-metenil-THF (8 reakcija) arba N⁵,N¹⁰-metilentetrahidrofoliato reduktazės katalizuojamos reakcijos metu, N⁵, N¹⁰-metilen-THF redukuojamas į N⁵-metil-THF (2 reakcija pav.). N⁵-metil-THF yra metilgrupės donoras metilinant homocisteiną į metioniną (1 reakcija pav.).

Vieno anglies atomo fragmentai reikalingi purino nukleotidų, serino, glicino, metionino, cholino, pirimidino (dTMP) sintezei. Todėl folio rūgštis ypatingai svarbi nukleorūgščių biosintezei ir ląstelių dalijimuisi. Jos kofermentinių formų apykaita susijusi su vitaminu B₁₂. Stingant foliato dėl sulėtėjusios dTMP sintezės labiausiai sutrinka DNR biosintezė. DNR biosintezės sutrikimai ypač slopina žmonių kraujodarą.

Kai trūksta folio rūgšties, prasideda megaloblastinė anemija (mažakraujystė, panaši į vitamino B₁₂ avitaminozę). Dėl sutrikusios purino nukleotidų ir dTMP biosintezės slopinamas DNR dvigubėjimas (replikacija) kraują gaminančiose (eritropoetinėse) kamieninėse ląstelėse, todėl sutrinka jų dalijimasis. Šios anemijos atveju kraujyje sumažėja eritrocitų ir hemoglobino koncentracija, atsiranda jaunų stambių ląstelių – megaloblastų. Kraujyje taip pat sumažėja leukocitų kiekis (leukopenija).

Prokariotų N¹⁰-formil-THF dalyvauja baltymų biosintezėje. Sintetinant dTMP tetrahidrofoliato kofermentai ne tik teikia vieno anglies atomo fragmentus, bet ir veikia kaip reduktoriai.

Kitas pterino kofermentas yra 5,6,7,8-tetrahidrobiopterinas. Jis vietoje ilgos glutamo rūgšties liekanų šoninės grandinės, esančios tetrahidrofoliato molekulėje, turi tik trijų anglies atomų ilgio šoninę grandinę. Šis kofermentas nėra vitamino darinys, gyvūnai ir kiti organizmai jį sintetina. Tetrahidrobiopterinas yra hidroksilazių kofaktorius, svarbus fenilalaninui virstant tirozinu. Jis taip pat dalyvauja sintetinant iš arginino azoto monoksidą reakcijoje, katalizuojamoje azoto oksido sintazės.