Lipidai neturintys riebalinių rūgščių.
•Eikozanoidai.
Eikozanoidai yra biologiškai aktyvios medžiagos, sintetinamos daugelyje organizmo ląstelių iš polinesočiųjų riebalų rūgščių, kurios turi 20 anglies atomų (paprastai iš arachidono rūgšties).
Eikozanoidams priklauso prostaglandinai (PG), tromboksanai (TX), leukotrienai (LT), prostaciklinai, lipoksinai (LX) – visi jie yra labai aktyvūs ląstelių funkcijų reguliatoriai. Jų gyvavimo pusperiodis yra itin trumpas, po kurio jie suskyla iki neaktyvių produktų. Eikozanoidų poveikis panašus į vietinio poveikio hormonų veikimą, veikdami juos sintetinančios ląstelės metabolizmą autokrininiu būdų, o supančias ląsteles parakrininiu būdu. Eikozanoidai sintetinami nedideliais kiekiais (iki 1 mg organizme per parą) daugelyje ląstelių, kurias jie ir veikia. Šios aktyvios medžiagos nėra išnešiojamos po visą organizmą kaip kiti hormonai ir jos nėra kaupiamos.
Eikozanoidai dalyvauja daugelyje procesų: reguliuoja lygiųjų raumenų tonusą ir to pasekmėje veikia arterinį spaudimą;
reguliuoja bronchų spindį ir jų būklę;
reguliuoja žarnyno ir gimdos būklę;
reguliuoja vandens ir natrio sekreciją inkstuose;
įtakoja trombų susidarymą.
Įvairūs eikozanoidų tipai dalyvauja uždegiminiuose procesuose, kurie atsiranda audinių pažeidimo arba infekcijų metu. Tokie uždegiminiai požymiai kaip skausmas, išbrinkimas ar karščiavimas yra stipriai įtakojami eikozanoidų poveikio. Perteklininė eikozanoidų sekrecija gali sukelti eilę susirgimų, pvz., bronchinę astmą ir alergines reakcijas.
Žmogaus organizme pagrinde eikozanoidų sintezės substratu yra arachidono rūgštis (20:4, ω-6). Taip yra vien dėl to, kad iš polieninių riebalų rūgščių, kurios yra eikozanoidų pirmtakai, žmogaus organizme jos yra daugiausia. Žymiai mažesniais kiekiais eikozanoidų sintezei yra naudojamos eikozatrieninė riebalų rūgštis (20:3, ω-6) ir eikozapentaeninė (20:5, ω-3).
Polieninės rūgštys iš 20 (C) anglies atomų į žmogaus organizmą patenka su maistu arba susidaro iš nepakeičiamųjų 18 anglies atomų rūgščių, kurios taipogi patenka su maistu, paprastai tai būna linoleno rūgštis. Polieninės riebalų rūgštys, kurios gali būti substratais eikozanoidų sintezėje, įeina į membranų glicerofosfolipidų sudėtį. Membranoje esanti fosfolipazė (A2) atskelia riebalų rūgštį iš glicerofosfolipido ir ji panaudojama eikozanoidų sintezei.
-Prostaglandinai.
Substratai, kurie naudojami eikozanoidų sintezei, nors ir turi pakankamai paprastą struktūrą (polieninės riebalų rūgštys), bet iš jų susidaro didelė ir įvairiapusė medžiagų grupė. Labiausiai žmogaus organizme yra paplitę prostaglandinai, kurie pirmą kartą buvo išskirti iš priešinės liaukos (prostatos), iš to ir kilo jų pavadinimas. Tik vėliau buvo nurodyta, kad ir kiti organizmo audiniai sintetina prostaglandinus ir kitus eikozanoidus.
Atsižvelgiant į šiek tiek skirtingas prostaglandinų struktūras, jie skirstomi į kelis tipus, kurie žymimi tokiu būdu: PG (prostaglandinas) ir raidė, kuri reiškia eikozanoido molekulės penkiakampyje ciklopentano žiede esanti pakaitą, pvz., A, B, C, D, E, F, G, H. Pagrindiniai prostaglandinai yra A, E ir F – PGA, PGE, PGF. Taigi, prostaglandinai yra hipotetinės prostano rūgšties dariniai ir visi jie turi ciklopentano žiedą ir dvi šonines grandines, kur vienoje iš jų yra karboksigrupė (COOH).
Kiekviena iš nurodytų prostaglandinų grupių susideda iš 3 tipų molekulių, kurios šoninėse grandinėse skiriasi dvigubųjų ryšių kiekiu. Dvigubųjų ryšių kiekis, esantis šoninėje grandinėje, yra nurodomas apatiniu skaitiniu indeksu, pvz., PGE2.
Ilgai ir nuobodžiai neaprašinėjant visą prostaglandinų struktūrą ir jos sintezės procesus paminėsime tik pačias svarbiausias to vietas, dėl ko jos yra svarbios paaiškės kiek žemiau.
Prostaglandinų sintezė prasideda tik po to, kai nuo tam tikrų fosfolipidų yra atskiriama polieninė riebalų rūgštis. Kaip pamename tai būna 20 anglies atomų turinti polinesočioji riebalų rūgštis, paprastai tai arachidono rūgštis. Šis atskėlimas vyksta veikiant tam tikriems fermentams (fosfolipazė A2 arba C), kuriuos aktyvina hormonai, citotoksinai, adrenalinas ir kt.
Toliau trumpai bendrai apie visu eikozanoidus – nuo fosfolipido atskelta arachidono rūgštis įvairaus tipo ląstelėse perdaroma į skirtingus eikozanoidus. Tokių pagrindinių arachidono rūgšties virsmų kelių ląstelėse yra du: ciklooksigenazinis, kurio metu susidaro prostaglandinai, prostaciklinai ir tromboksanai, bei lipoksigenazinis, kuris baigiasi leukotrienų ir lipoksinų susidarymu. Bendra eikozanoidų sintezės schema parodyta piešinyje.
Grįžtant prie prostaglandinų sintezės, jų sintezėje, iš jau atskeltos arachidono rūgšties, dalyvauja fermentas prostaglandinų sintazė (arba dar vadinama ciklooksigenazė COX). Kodėl šis fermentas toks svarbus, kad jį vertėtų paminėti kiek plačiau? Apie tai bus kiek žemiau (skiltyje – „Eikozanoidų sintezės slopinimas ir jų panaudojimas medicinoje”), o dabar supaprastintai paaiškinsime kam ir kaip jis reikalingas.
Šis fermentas turi du katalizinius aktyvumus (kam įdomu tai ciklooksigenazinį ir peroksidazinį) ir jam katalizuojant iš arachidono susidaro PGG2, o vėliau iš jo PGH2, kuris jau yra reikalingas kitų eikozanoidų sintezei. Kalbant apie įvairių tipų prostaglandinų sintezę, tai iki susidarant PGH2 visų jų sintezė vienoda. O tolimesni PGH2 virsmai jau yra specifiški kiekvienam ląstelių tipui. Pavyzdžiui, PGH2 tam tikrų sintazių pagalba gali būti perdaromi į PGE2 ar PGD2, veikiant kitiems fermentams trombocituose perdaromas į tromboksaną TXA2, o endotelio ląstelėse perdaromas į prostacikliną PGI2.
Žmogaus (ir kitų žinduolių) COX turi du izofermentus. COX-1 yra konstitutyvus fermentas, susidaro beveik visose ląstelėse. Jo sintezė vyksta pastoviu greičiu ir jis katalizuoja prostaglandinų sintezę, kurie yra reikalingi normaliam skrandžio ir inkstų funkcijų darbui, trombocitų agregacijai. Kitas izofermentas COX-2 sintetinamas esant uždegiminiams ir imuniniams procesams, o jo indukcija vykdo atitinkami mediatoriai – citokinai, mitogenai ir pan.
Kalbant bendrai apie prostaglandinų fiziologinį poveikį organizme reikia paminėti tai, kad jis pakankamai įvairus, kuris pasireiškia esant net mažoms jų koncentracijoms.
Prostaglandinų poveikis: reguliuoja kraujo tekėjimą į tam tikrus organus,
išplečia ir sutraukia kraujagysles,
veikia kraujospūdį ir lygiuosius raumenis,
turi įtakos hormonų veiklai,
reguliuoja jonų pernašą pro membranas ir kt.
-Prostaciklinas.
Kraujagyslių endotelio ląstelėse iš prostaglandino (PGH2) yra sintetinamas prostaciklinas (PGI2). Prostaciklinas turi kraujagysles plečiantį poveikį, t. y. jis plečia jų spindį ir mažina kraujo krešėjimą; slopina trombocitų agregaciją; didina cAMP koncentraciją. Prostaciklino poveikis yra priešingas žemiau paminėtam tromboksanui (TXA2), kitaip sakant jie abu yra antagonistai. Veikiant šioms dvejoms medžiagoms yra valdomas kraujospūdis.
-Tromboksanai.
Tromboksanas TXA2 susidaro iš prostaglandino (PGH2) trombocituose, kas ir paaiškina jų pavadinimo kilmę. Tromboksanas sukelia trombocitų agregaciją; kraujo krešulių susidarymą; kraujo tėkmės sulėtėjimą; stimuliuoja kraujagyslių bei bronchų susitraukimą; slopina adenino ciklazę ir mažina cAMP koncentraciją. Kaip jau buvo minėta aukščiau, jis yra antagonistas prostaciklinui.
Susidarius dideliems tromboksano kiekiams organizme (didesniems už įprastai fiziologinius) yra galima trombozė, vainikinių kraujagyslių nepakankamumas arba miokardo infarktas. Miokardo infarkto profilaktikai gali būti naudojamas aspirinas, kuris slopinamai veikia fermentines reakcijas ir TXA2 susidarymą.
Jei kiek panagrinėjus tromboksanų struktūrą, tai jie turi šešių kampų žiedą, kuriame įtraukiamas deguonies atomas. Taip pat kaip ir kiti eikozanoidai, tromboksanai gali turėti šoninėse grandinėse skirtingą kiekį dvigubųjų ryšių, susidaro TXA2 arba TXA3, kurie skiriasi aktyvumu, o TXB2 yra TXA2 katabolizmo produktas ir biologinio aktyvumo neturi.
-Leukotrienai.
Leukotrienai susidaro iš tų pačių eikozano rūgščių, t. y. 20 anglies atomų turinčių polinesočiųjų riebalinių rūgščių (arachidono rūgšties) ir pirmą kartą buvo nustatyti leukocituose. Dažniausiai minimi leukotrienai yra LTB4, LTC4, LTD4, LTE4. Leukotrienų kiekio organizme didėjimas pirmiausiai yra susijęs su uždegiminiais procesais ir alerginėmis reakcijomis. Tam tikri leukotrienai, tam tikrose būsenose turi savitą poveikį, bet kaip nebebūtų keistą, ar esant normalioms organizmo sąlygoms, ar esant patologinėms – jų funkcija nėra visiškai aiški.
Vieni jų ypač veiksmingai gali sutraukti lygiuosius bronchų raumenis, kitu padidinti kraujagyslių pralaidumą ir uždegiminės reakcijos metu pagerinti leukocitų praeinamumą. Pavyzdžiui, LTD4 ir LTC4, didina kraujagyslių pralaidumą; LTD4 sukelia bronchų spazmus, arba kitaip sakant sukelia raumenų, kurie apsaugo plaučių oro takus, susitraukimą; LTB4 didina kraujagyslių sienelių pralaidumą, leukocitų agregaciją, tam tikrų interferono ir interleukinų kiekį ir kt.
Leukotrienų perteklius sukelia astmos priepuolius, šių priepuolių užkirtimui yra naudojami vaistai mažinantys leukotrienų sintezę. Organizmo alerginė reakcija į bičių ar vapsvų įgėlimus, t.y. jų nuodų patekimas į organizmą arba reakcija į tam tikrus vaistus (pvz., peniciliną, analginą) gali sukelti anfilaksinį šoką, kurio metu yra sukeliamas plaučių lygiųjų raumenų susitraukimas.
-Lipoksinai.
Lipoksinai taip pat susidaro iš produktų, kurie gaunami veikiant tam tikriems fermentams arachidono rūgštį. Paprastai yra išskiriamos tik dvi lipoksinų klasės, tai A ir B. Lipoksinai skatina superoksido radikalo susidarymą neutrofiluose ir sukelia chemotaksio procesą.
-Eikozanoidų veikimo mechanizmas, pagrindiniai biologiniai poveikiai.
Eikozanoidai – pagal eilę požymių yra vietinio poveikio hormonai:
• susidaro įvairiuose audiniuose ir organuose, o ne tik endokrininėse liaukose;
• veikia pagal autokrininį arba parakrininį mechanizmą;
• eikozanoidų koncentraciją kraujyje yra mažesnė negu būtina, tam kad sukelti atsaką ląstelėse-taikiniuose.
Tiktai esant kai kurioms patologinėms būsenoms, eikozanoidai gali daryti sisteminį poveikį, jeigu jų koncentracija kraujyje padidėja iki tokio kiekio, kai jie gali turėti poveikį viso organo lygiesiems raumenims, pvz., žarnyno, plaučių, kraujagyslių.
Vienas ir tas pats eikozanoidų tipas gali veikti ir pagal parakrininį ir pagal autokrininį mechanizmą. Pavyzdžiui, TXA2, susidarantis trombocituose jų aktyvavimo metu, veikia pačius trombocitus, didindamas jų agregaciją, bet tuo pačiu metu veikia supančius kraujagyslių lygiuosius raumenis ir skatina jų susitraukimą. Tokiu būdu yra sudaromos sąlygos trombo susidarymui ir pažeistos kraujagyslės zonoje stabdomas kraujavimas.
Kai kurie eikozanoidai gali daryti poveikį ląstelėms per tam tikrus specialius receptorius, pvz., tokiu veikimo principu ląstelių citozolyje padidinamas kalcio lygis. Daugelyje ląstelių eikozanoidai daro įtaką tam tikrų sistemų aktyvavimui, kaip atsakas į kitų faktorių (pvz., hormonų) poveikį. Tokiais atvejais eikozanoidai veikia tam tikrų baltymų (pvz., G baltymo) konformaciją plazminių ląstelių membranose. Eikozanoidai veikia beveik visuose organizmo audiniuose. Perteklinė eikozanoidų gamyba yra pastebima esant daugeliui susirgimų.
Kokia gi eikozanoidų reikšmė uždegimo išsivystymo metu. Uždegimas – organizmo reakcija į pažeidimą arba infekciją, kuri nukreipta sunaikinti infekcinį agentą ir atstatyti pažeistus audinius. Uždegiminių mediatorių gamyba – eikozanoidų, histamino, kininų (vietinio poveikio peptidinių hormonų) – aktyvuojama reakcijų kaskadomis, kurios prasideda įsiskverbus infekciniam agentui arba pažeidus audinius. Veiksnys, limituojantis eikozanoidų sintezės greitį, yra riebalų rūgšties išlaisvinimas veikiant fermentams (fosfolipazė A2). Fosfolipazė A2 yra surišta su ląstelių membranomis ir yra aktyvuojama daugelių veiksnių: histaminu, kininais, mechaniniu poveikiu į ląstelę, komplekso antigenas-antikūnas kontaktu su ląstelės paviršiumi. Fosfolipazė A2 aktyvavimas skatina eikozanoidų sintezės padidėjimą.
Daugelis eikozanoidų atlieka uždegimo mediatorių funkciją ir veikia visuose uždegimo etapuose. Dėl to padidėja kapiliarų pralaidumas, transudatas ir leukocitai praeina per kraujagyslių sieneles. Leukotrienas ( B4) ir lipoksinas (A4) yra galingi chemotaksio veiksniai; sąveikaudami su receptoriais stimuliuoja leukocitų judėjimą į uždegimo vietą; stimuliuoja reikiamų fermentų sintezę; svetimos kilmės dalelių fagocitozę.
Uždegimo požymiai – paraudimas, karščiavimas, patinimas ir skausmas. Paraudimą ir karščiavimą sukelia veiksniai, kurių dėka padidėja kraujo padavimas į pažeistą vietą. Patinimas – padidėjusio skysčių iš kapiliarų padavimo ir kraujo baltųjų ląstelių judėjimo uždegimo vietoje rezultatas. Skausmas yra sukeliamas cheminiais komponentais (audinių skaidymo produktais) ir nervinių galūnių suspaudimu. Šių uždegiminių požymių atsiradime dalyvauja įvairūs eikozanoidų tipai (žr. lent.)
-Eikozanoidų reikšmė trombų susidaryme.
Kraujo krešėjimą galima nagrinėti kaip procesą, kuris palaikomas pusiausvyros būsenoje priešingai veikiančiomis sistemomis: koaguliacija ir antikoaguliacija arba krešėjimu ir krešėjimo stabdymu. Esant patologijoms arba vaistinių priemonių poveikiui ši pusiausvyra gali pasislinkti į vieną ar kitą pusę.
Kraujagyslių endotelio ląstelės normalioje būsenoje gamina prostacikliną I2, kuris slopina trombocitų agregaciją ir kraujagyslių susiaurėjimą. Esant endotelio ląstelių pažeidimui (pvz., aterosklerozinės plokštelės susidarymo pasekoje) PGI2 sintezė sumažėja. Trombocitai kontaktuoja su kraujagyslės pažeista sienele, todėl yra aktyvuojama fosfolipazė A2. Tai sukelia TXA2 sekrecijos padidėjimą, kurie kraujagyslės pažeidimo srityje stimuliuoja trombocitų agregaciją ir trombų susidarymą, kas dažnai sukelia infarkto atsiradimą.
Tiriant miokardo infarkto atsiradimo veiksnius buvo pastebėta, kad tie žmonės, kurie vartoja didelį kiekį žuvies riebalų, daug rečiau suserga šia liga, kadangi pas jų daug rečiau susidaro trombai širdies kraujagyslėse. Pasirodo, kad eikozanoidų šeimą, kuri sintetinama organizme, įtakoja maisto riebalinių rūgščių sudėtis. Jei su maistu patenka daugiau eikozapentaeno rūgšties (20:5, ω-3), kurios yra daug žuvies riebaluose, tai ši rūgštis pirmiausiai paimama į membranų fosfolipidus (vietoj arachidono) ir veikiant fosfolipazei (A2) naudojama eikozanoidų sintezei. Kitaip sakant, ši rūgštis tampa pagrindiniu eikozanoidų sintezės substratu, o tai jau turi žymų poveikį kraujo krešėjimo procesuose.
Esant prastesnei mitybai, kur arachidono rūgštis (20:4, ω-6) vyrauja prieš eikozapentaeno rūgštį, TXA2 poveikis išlyginamas PGI2 ir kitų prostaglandinų poveikiu. Esant mitybai, kur vyrauja ω-3 rūgštys, endotelio ląstelėse susidaro daug stipresni trombų susidarymo inhibitoriai (PGI3, PGE3, PGD3), kas sumažina trombo susidarymo ir infarkto išsivystymo riziką.
-Eikozanoidų sintezės slopinimas ir jų panaudojimas medicinoje.
Visų tipų eikozanoidai, esant tam tikroms sąlygoms ar veiksniams, yra greitai inaktyvinami arba sakant paprasčiau netenka biologinio aktyvumo. Šis laikotarpis gali užtrukti nuo kelių sekundžių iki kelių minučių. Vienų iš jų galutiniai produktai yra pašalinami su šlapimu, o kiti netekę biologinio aktyvumo įjungiami ar perdaromi į kitus junginius. Šioje vietoje reikėtų pakalbėti ir apie eikozanoidų sintezės slopinimą vaistais ir čia reiktų prisiminti prostaglandinių skiltyje jau paminėtus fermentus, kurie ypač svarbūs eikozanoidų sintezėje.
Aspirinas ir kiti nesteroidiniai uždegimą slopinantys vaistai (tokie kaip ibuprofenas, indometacinas, fenilbutazonas) slopina ciklooksigenazes (COX-1 ir COX-2), tokiu būdu visų pirmiausiai nebevyksta prostaglandino PGH2 sintezė, o vėliau ir visų eikozanoidų. Vadinasi, pvz., aspirinas mažina uždegimo mediatorių sintezę ir tokiu būdu yra mažinama uždegiminė reakcija. Aspirinas slopina COX-2 aktyvumą, o ibuprofeno poveikis tam pačiam fermentui yra kiek silpnesnis nei aspirino, bet pats poveikis savitesnis.
Aspirino poveikio efektas nėra labai ilgalaikis, o jo nuolatinis ir ilgalaikis vartojimas ima mažinti nuolat sintetinamos fermento COX-1 formos aktyvumą. Aspirino pastovus vartojimas nėra geras dalykas, kadangi mažėjant prostaglandinų kiekiui ima pasireikšti jo toksinis poveikis. Sutrinka arba nebesekretuojami mucinai, dėl ko pažeidžiama skrandžio sienelė, sutrinka kraujo krešėjimas. Siekiant išvengti ar sumažinti aspirino daromus nepageidaujamus poveikius organizmui yra kuriami nauji vaistai, kurie saugiau veiktų uždegiminius procesus.
Kita vaistų grupė yra steroidiniai uždegimą slopinantys vaistai (pvz., hidrokortizonas, betametazonas ir kt.), kurių priešuždegiminis poveikis yra žymiai stipresnis negu nesteroidinių vaistų. Jų veikimo mechanizmas yra slopinti fosfolipazės A2 aktyvumą, dėl to iš fosfolipidų neišsiskiria arachidono rūgštis. Visų tipų eikozanoidų sintezė mažėja, kadangi yra trukdoma paimti eikozanoidų sintezės substraktą.
Priešuždegiminių steroidinių vaistų naudojimas yra svarbus ligoniams sergantiems bronchine astma. Šios ligos simptomų atsiradimą (pvz., bronchų spazmų, gleivių eksudaciją į bronchų spindį) lemia, dalinai, perteklinė leukotrienų gamyba tam tikromis ląstelėmis (leukocitais, bronchų epitelio ląstelėmis ir kt.).
Ligoniai, kurie turi lipoksigenazės izoformą su aukštu aktyvumu, suvartoję aspirino tabletę gali sulaukti bronchinės astmos priepuolio. Tokios „aspirininės” bronchinės astmos priežastimi yra tai, kad aspirinas ir kiti nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai slopina tik ciklooksigenazinį arachidono rūgšties virsmų būdą (žr. aukščiau esantį pav. – Eikozanoidų sintezės schemą). Tokiu būdu yra didinamas substrato prieinamumas lipoksigenazės veikimui ir žinoma atitinkamai leukotrienų sintezei. Steroidiniai vaistai aplamai slopina arachidono rūgšties panaudojimą abiem galimiems būdams (lipoksigenaziniam ir ciklooksigenaziniam), todėl jie negali sukelti bronchų spazmų.
Nors visų tipų eikozanoidų veikimas dar nėra visiškai ištirtas, bet yra sukurti jų analogai, kurių dėka gydomos įvairios ligos. Čia labiau žinomi prostaglandinų analogai, pvz., PGE1 ir PGE2 analogų panaudojimas suteikia galimybę slopinti druskos rūgšties sekreciją skrandyje. Jų pagalba yra blokuojami histamino receptoriai skrandžio gleivinės ląstelėse. Šie vaistai žinomi kaip H2-blokatoriai, jie pagreitina skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų gydymą. PGE1 struktūriniai analogai naudojami vyrų impotencijai gydyti. PGE2 ir PGF2a gebėjimas stimuliuoti lygiųjų gimdos raumenų susitraukimus yra naudojami stimuliuoti gimdymo procesus.